帶量采購在即 對生物制品的發展意味著什么？

　　“對胰島素患者來說，換藥存在潛在風險。”

　　2018年至今，醫藥行業藥品、高值醫用耗材等領域完成了3輪“4+7城市帶量采購”。隨著今年第三輪最晚執行集采結果的廣東于11月30日落地集采，第四輪集采很快也將到來。

　　已進行的三批集采共涉及112個品種，其中藥品類均為通過質量和療效一致性評價的化藥，國家組織藥品集采藥品范圍還將擴大。今年7月，國家醫保局透露將對生物制品（含胰島素）、中成藥實施帶量采購。今年10月，國家醫保局在對“對十三屆全國人大三次會議第6450號建議的答復”中明確指出，在考慮生物類似藥的相似性、企業產能和供應鏈的穩定性、具體產品的臨床可替代性等因素的基礎上，將適時開展集中帶量采購。

　　總之，國家醫保局已意向將非專利藥品大規模納入集采。國家組織藥品集采的初衷之一是把原研藥價格降下來，讓創新藥能夠進入醫保，以提高創新藥的可及性。這一方面減輕醫保負擔，一方面惠及更多患者。其中，結合醫保局口徑，生物藥品類是當前與今后集采的焦點之一。根據業內經驗，生物藥的集采評定往往比化藥更加復雜，因此也需滿足一些可保證用藥質量的前提。

　　從胰島素看生物制品供應變化與患者等效可及的關系

　　以集采預期較高的胰島素為例，此前阿卡波糖、二甲雙胍等基礎降糖藥已執行集采。國內樣本醫院的胰島素市場中，2019年三代胰島素累計市場份額占到82.69%，第二代胰島素市場份額占17.31%。國內無論是二代、三代胰島素市場，都由外資企業主導。國內第三代胰島素廠商中，外資諾和諾德、賽諾菲、禮來市場份額超80%。

　　生物藥無法像化藥一樣完成一致性評價。對患者來說，目前無法論證非原研胰島素可對原研胰島素形成等效替代。業內專家曾指出，胰島素很難完全精確地被模仿，并且生產過程中任何細微的變化，均可能改變藥物的純度和雜質，從而影響藥物的療效及安全性。原研胰島素上市多年，工藝成熟、質量穩定，且經過廣泛臨床應用，在療效和安全性方面都積累了大量臨床經驗和循證醫學數據。這是非原研胰島素所不具備、也無法比擬的。

　　另外，糖尿病是慢性病，在確定了治療方案后，如果改變用藥，仍需要考慮藥物的療效和安全性。具有豐富臨床經驗的專家曾指出，藥物轉換目前對于非原研生物制品的免疫原性經驗比較有限，因此藥物互換存在一定潛在風險。換用另一種類型或品牌（如規格或生產商）的胰島素制劑的過程，必須在嚴密的醫療監控下進行。

　　國內胰島素的市場格局目前三巨頭領跑，終端市場的變化仍然受制于供應增速。這是由于相比于化藥合成過程，生物藥從實驗室化合物變成成分穩定的原料藥產品的工藝復雜許多。胰島素又是生產與反應過程有高門檻的生物制品。一個成熟的胰島素生產企業新廠建立，自廠房開始建設至獲得第一張GMP證一共耗時5年；一家具有胰島素全球生產供應經驗的原研企業于2014年開始通過技術轉移路徑從進口轉為國內灌裝（包括胰島素配液、灌裝，檢測直到包裝的全套生產線）一共耗時6年，投資超過20億人民幣。

　　這將意味著，若胰島素廠家供方變成進入集采的企業，其產能擴增速度、相應的物流設施等面臨一定考驗，這進而會關系到終端患者的使用。

　　生物類似藥可替代性尚需真實世界的經驗積累

　　生物制品中，市場預計生物類似藥也很快也會被納入集采范圍。從2015年起，從FDA獲批的生物類似藥超過20種。歐盟起步更早，目前于EMA獲批的生物類似藥超過50款。但我國生物類似藥發展晚于歐美，至今只有8款產品在國家藥監局獲批上市，分別為信達生物、百奧泰(行情688177,診股)和海正藥業(行情600267,診股)三家企業的阿達木單抗、復宏漢霖的曲妥珠單抗、復宏漢霖、信達生物兩家的利妥昔單抗，以及信達生物、齊魯制藥兩家的貝伐珠單抗。今年4月，國家藥品審評中心連續下發了5個單品種生物類似藥臨床指導原則的征求意見稿。

　　不過生物類似藥與其對應原研藥的相似性目前還難以保證。與化藥的仿制不同，生物類似藥與原研藥品不僅并非完全相同，其臨床證據也不可互用借鑒及通用。有臨床實例就顯示，原研甘精胰島素的療效和安全性已被廣泛證實，但甘精胰島素生物類似藥并非同樣適用相關臨床數據，其療效和安全性仍有待通過更多的研究來加以證明。

　　此外，同樣會影響胰島素生物類似藥安全性和療效的問題還有生產工藝、免疫原性等。而這些因素在2015年國家食品藥品監督管理總局（CFDA）發布的《生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）》中都有強調。

　　對于以上可替代性，生物類似藥上市時間較短，尚需長期的真實世界經驗積累，反復追蹤驗證，才能達到臨床安全使用的目的。業內普遍認為，臨床研究判斷中，生物類似藥與原研藥研究終點不同，原研藥多采用OS、PFS等作為臨床研究終點，生物類似藥多采用ORR。但OS又是學術界公認的判斷腫瘤藥物療效的金標準，而ORR僅為替代終點，這意味著生物類似藥的臨床數據有限，更需要真實世界的數據積累。

　　美國國會2019年通過的FDA的《生物制品價格競爭和創新法案》指出，生產商必須證明其產品與FDA批準的參比制劑相比具有生物類似性或可替代性，而不是僅獨立地證明安全性和有效性。

　　除美國外，其他國家目前暫無生物類似藥“可替代性”的審評設定，不過歐盟就“生物類似藥是否可以自行替代原研藥”擬定了規則。2005年，歐盟正式施行了全球首個用于生物類似藥研發與評價的《生物類似藥指南（草案）》。根據指南，各成員國自行決定生物類似藥和參照要之間的交換或替代。直到目前，歐盟沒有明確提出生物類似藥的“可互換性” 的概念，但是多個國家，如英國、法國、德國、意大利等，都明令禁止藥劑師對生物類似藥進行直接替換。

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　　整體上說，我國大分子生物藥的市場規模在快速擴大的階段，一方面體現在監管法規的一步步完善。在創新藥成熟市場美國，FDA既為生物制品創造了一個簡化的審批途徑，使生物類似藥或可替代產品生產者可以簡化昂貴、耗時的臨床試驗，這樣為患者提供不同層次的治療選擇，增加治愈的可能性。但同時為了鼓勵原研產品的創新，FDA也通過了一些保護措施，如在參比制劑首次獲得許可之日起12年內，FDA不予批準生物類似藥或可替代產品的申請等。

　　另一方面，它還反映出生物制品產能與歐美的差距，以及產能需要隨銷量和臨床滲透率提升而高速增長。據Rader and Langer數據，2018年，中國生物制品產能868.186升，僅為北美市場的14.39%，以及歐洲市場的15.76%。同期，北美、歐洲市場生物制品在全球產能的占比分別為36.1%和32.9%，中國占比5.2%，因此無法滿足未來中國市場更高的需求。尤其在集采后，部分企業產能需要迅速爬坡。

　　例如，2019年5月在復宏漢霖利妥昔單抗生物類似藥“漢利康”剛剛上市后，與其原研“美羅華”相比價差不多，也進入了多地醫保目錄，市場銷售較好，但也面臨了供不應求的局面。復宏漢霖今年計劃將500L的一次性生物反應器生產基地擴張成為2000L的產能。

　　因此，在患者與臨床角度，在與原研品療效相似但存在差別的非原研生物制品方面，我們需要給予更多的時間去積累真實世界實例數據，對安全性、換藥可行性等加以驗證。在商業角度，對原研產品的保護將能繼續鼓勵企業積極向原研研發上投入，并且，謹慎平衡或減緩供需局面的波動也將最終為患者提供持續高效的醫療服務。